człowiek
Autor: Lech Trzeciak | dodano: 2012-10-16
Dlaczego jedne nowotwory dają przerzuty, a inne nie?

Większość komórek naszego ciała jest na stałe przypisana do jakiegoś miejsca w organizmie. Wiele z nich może jednak przynajmniej okresowo uzyskiwać zdolność migracji. Muszą nią dysponować komórki układu odpornościowego, by mogły patrolować ciało i zwalczać infekcje. Wykorzystywana jest także w rozwoju zarodkowym, kiedy to komórki różnych rodzajów muszą się odpowiednio ułożyć, by utworzyć narządy. Przemianę stacjonarnych zarodkowych komórek nabłonkowych w mobilne odkryto w latach sześćdziesiątych i nazwano transformacją nabłonkowo-mezenchymalną, ale żeby odróżnić ją od transformacji nowotworowej, ostatecznie przemianowano na tranzycję (EMT – epithelial-to-mesenchymal transition).

Paradoksalnie, okazało się, że pierwotna nazwa wcale nie była chybiona. Wszystkie komórki naszego ciała są bowiem (niemal) identyczne genetycznie, a zatem program EMT ma każda z nich. W większości pozostaje on nieaktywny. Niestety, komórkom nowotworów wielu typów udaje się go uruchomić (przynajmniej częściowo) i wtedy mogą powodować przerzuty, czyli stają się złośliwe.

Na zdolność migracji składa się kilka elementów. Po pierwsze, komórka musi odczepić się od swoich sąsiadek. Trzyma się ich głównie za pośrednictwem białka E-kadheryny, wystarczyłoby więc zmniejszyć jego wytwarzanie. Po drugie, odłączona komórka musi przeżyć – tymczasem utrata kontaktu z sąsiadkami często indukuje apoptozę, czyli samobójczą śmierć. Komórki nowotworowe mają jednak często mutacje w genach kontrolujących apoptozę, m.in. TP53 czy BCL2. Po trzecie, odizolowana komórka musi uzyskać ruchliwość, czyli dynamicznie zmieniać swój cytoszkielet, by pełznąć. Potrzebuje także określonych enzymów, by lokalnie nadtrawiać macierz międzykomórkową (i rozmaite błoniaste bariery) – inaczej nie mogłaby się przez nie przedrzeć. Rolę taką mogą odgrywać m.in. metaloproteinazy macierzy (MMP).

Elementów tych jest dużo, ale w ramach EMT są one w skoordynowany sposób inicjowane przez kilka czynników transkrypcyjnych (białek aktywujących wybrane geny w jądrze) – na przykład ZEB1, które hamuje aktywność genu kodującego E-kadherynę i zwiększa produkcję niektórych metaloproteinaz. Normalnym impulsem do aktywacji ZEB1 są niektóre czynniki wzrostu, ale w komórkach nowotworowych może to być mutacja – aktywność genu ZEB1 jest stymulowana m.in. przez TCF4, inny czynik transkrypcyjny, który do działania wymaga połączenia z b-kateniną (zresztą partnerką E-kadheryny spod błony komórkowej). B-katenina w drodze do jądra jest przechwytywana przez APC – i właśnie defekt tego białka, częsty w nowotworach jelita grubego, otwiera drogę b-kateninie i powoduje aktywację ZEB1 przez TCF4.

Okazało się jednak, że mimo defektu APC b-katenina nie od razu trafia do jądra komórkowego. Skierować ją tam może czynnik wzrostu hepatocytów (HGF), wytwarzany przez zdrowe miąższowe miofibroblasty sąsiadujące z komórkami nowotworowymi. Jest to jeden z przykładów oddziaływań tzw. mikrośrodowiska guza. Co ciekawe, to zdrowe mikrośrodowisko może także czynnie wspomagać migrację, wydzielając potrzebne do niej proteinazy w odpowiedzi na sygnały z komórek nowotworowych!
Migracja pozwala komórkom przedostać się do krwiobiegu, ale nie osiedlają się one wszędzie. Mają na powierzchni zestaw receptorów determinujący odpowiednie dla nich miejsca – w innych nie przeżyją lub się nie rozmnożą. Ten aspekt zagadnienia jest znacznie słabiej poznany niż EMT, z wyjątkiem jednego kluczowego etapu – utrzymania zaopatrzenia w tlen. Komórki nowotworowe nie wytrzymują oddalenia o więcej niż 100 µm od naczynia krwionośnego. Niestety, mogą one wytwarzać wiele czynników pobudzających neoangiogenezę (tworzenie nowych naczyń), w tym VEGF, co pozwala przerzutom rosnąć.

Próba kolonizacji nowego miejsca nie zawsze się udaje. Nasz układ odpornościowy może bowiem rozpoznać niebezpieczne komórki i zacząć je zwalczać. Proces ten niekiedy ma całkiem istotne znaczenie, jak tego dowodzą doświadczenia wykazujące znaczne odmienności w podatności na tworzenie przerzutów między różnymi szczepami (nie gatunkami!) zwierząt.

Wiedzę na temat mechanizmów powstawania przerzutów zawdzięczamy niemal wyłącznie badaniom przeprowadzonym w ostatnich 10 latach i dotyczy ona głównie EMT. Przytoczone tu przykłady stanowią jej maleńki wycinek. Naukowcy próbują obecnie blokować lub odwracać EMT i odnieśli już pewne sukcesy doświadczalne. Jak dotąd kliniczne zastosowanie znalazła jednak tylko blokada neoangiogenezy – co nie dziwi, ponieważ prace nad nią zaczęto najwcześniej. To dobra prognoza.

Więcej w miesięczniku „Świat Nauki" nr 10/2012 »
Drukuj »
Ten artykuł nie został jeszcze skomentowany.
Aktualne numery
12/2017
10/2017 - specjalny
Kalendarium
Listopad
24
W 1859 r. Karol Darwin opublikował dzieło O powstaniu gatunków na drodze doboru naturalnego.
Warto przeczytać
Chwila bez biologii… nie istnieje. W nas i wokół nas kipi życie. Dlaczego by wobec tego nie poznać go bliżej, najlepiej we własnym laboratorium? By nie sięgać daleko, można zacząć od siebie.

Logowanie

Nazwa użytkownika

Hasło

Autor: Lech Trzeciak | dodano: 2012-10-16
Dlaczego jedne nowotwory dają przerzuty, a inne nie?

Większość komórek naszego ciała jest na stałe przypisana do jakiegoś miejsca w organizmie. Wiele z nich może jednak przynajmniej okresowo uzyskiwać zdolność migracji. Muszą nią dysponować komórki układu odpornościowego, by mogły patrolować ciało i zwalczać infekcje. Wykorzystywana jest także w rozwoju zarodkowym, kiedy to komórki różnych rodzajów muszą się odpowiednio ułożyć, by utworzyć narządy. Przemianę stacjonarnych zarodkowych komórek nabłonkowych w mobilne odkryto w latach sześćdziesiątych i nazwano transformacją nabłonkowo-mezenchymalną, ale żeby odróżnić ją od transformacji nowotworowej, ostatecznie przemianowano na tranzycję (EMT – epithelial-to-mesenchymal transition).

Paradoksalnie, okazało się, że pierwotna nazwa wcale nie była chybiona. Wszystkie komórki naszego ciała są bowiem (niemal) identyczne genetycznie, a zatem program EMT ma każda z nich. W większości pozostaje on nieaktywny. Niestety, komórkom nowotworów wielu typów udaje się go uruchomić (przynajmniej częściowo) i wtedy mogą powodować przerzuty, czyli stają się złośliwe.

Na zdolność migracji składa się kilka elementów. Po pierwsze, komórka musi odczepić się od swoich sąsiadek. Trzyma się ich głównie za pośrednictwem białka E-kadheryny, wystarczyłoby więc zmniejszyć jego wytwarzanie. Po drugie, odłączona komórka musi przeżyć – tymczasem utrata kontaktu z sąsiadkami często indukuje apoptozę, czyli samobójczą śmierć. Komórki nowotworowe mają jednak często mutacje w genach kontrolujących apoptozę, m.in. TP53 czy BCL2. Po trzecie, odizolowana komórka musi uzyskać ruchliwość, czyli dynamicznie zmieniać swój cytoszkielet, by pełznąć. Potrzebuje także określonych enzymów, by lokalnie nadtrawiać macierz międzykomórkową (i rozmaite błoniaste bariery) – inaczej nie mogłaby się przez nie przedrzeć. Rolę taką mogą odgrywać m.in. metaloproteinazy macierzy (MMP).

Elementów tych jest dużo, ale w ramach EMT są one w skoordynowany sposób inicjowane przez kilka czynników transkrypcyjnych (białek aktywujących wybrane geny w jądrze) – na przykład ZEB1, które hamuje aktywność genu kodującego E-kadherynę i zwiększa produkcję niektórych metaloproteinaz. Normalnym impulsem do aktywacji ZEB1 są niektóre czynniki wzrostu, ale w komórkach nowotworowych może to być mutacja – aktywność genu ZEB1 jest stymulowana m.in. przez TCF4, inny czynik transkrypcyjny, który do działania wymaga połączenia z b-kateniną (zresztą partnerką E-kadheryny spod błony komórkowej). B-katenina w drodze do jądra jest przechwytywana przez APC – i właśnie defekt tego białka, częsty w nowotworach jelita grubego, otwiera drogę b-kateninie i powoduje aktywację ZEB1 przez TCF4.

Okazało się jednak, że mimo defektu APC b-katenina nie od razu trafia do jądra komórkowego. Skierować ją tam może czynnik wzrostu hepatocytów (HGF), wytwarzany przez zdrowe miąższowe miofibroblasty sąsiadujące z komórkami nowotworowymi. Jest to jeden z przykładów oddziaływań tzw. mikrośrodowiska guza. Co ciekawe, to zdrowe mikrośrodowisko może także czynnie wspomagać migrację, wydzielając potrzebne do niej proteinazy w odpowiedzi na sygnały z komórek nowotworowych!
Migracja pozwala komórkom przedostać się do krwiobiegu, ale nie osiedlają się one wszędzie. Mają na powierzchni zestaw receptorów determinujący odpowiednie dla nich miejsca – w innych nie przeżyją lub się nie rozmnożą. Ten aspekt zagadnienia jest znacznie słabiej poznany niż EMT, z wyjątkiem jednego kluczowego etapu – utrzymania zaopatrzenia w tlen. Komórki nowotworowe nie wytrzymują oddalenia o więcej niż 100 µm od naczynia krwionośnego. Niestety, mogą one wytwarzać wiele czynników pobudzających neoangiogenezę (tworzenie nowych naczyń), w tym VEGF, co pozwala przerzutom rosnąć.

Próba kolonizacji nowego miejsca nie zawsze się udaje. Nasz układ odpornościowy może bowiem rozpoznać niebezpieczne komórki i zacząć je zwalczać. Proces ten niekiedy ma całkiem istotne znaczenie, jak tego dowodzą doświadczenia wykazujące znaczne odmienności w podatności na tworzenie przerzutów między różnymi szczepami (nie gatunkami!) zwierząt.

Wiedzę na temat mechanizmów powstawania przerzutów zawdzięczamy niemal wyłącznie badaniom przeprowadzonym w ostatnich 10 latach i dotyczy ona głównie EMT. Przytoczone tu przykłady stanowią jej maleńki wycinek. Naukowcy próbują obecnie blokować lub odwracać EMT i odnieśli już pewne sukcesy doświadczalne. Jak dotąd kliniczne zastosowanie znalazła jednak tylko blokada neoangiogenezy – co nie dziwi, ponieważ prace nad nią zaczęto najwcześniej. To dobra prognoza.