człowiek
Autor: Lech Trzeciak | dodano: 2012-08-09
Dlaczego osoby chore na anemię sierpowatą są odporne na malarię?

(Fot. EM Unit, UCL Medical School, Royal Free Campus/ Wellcome Images)

Dlaczego osoby chore na anemię sierpowatą są odporne na malarię?

Odpowiada dr n. med. Lech Trzeciak, zastępca redaktora naczelnego Świata Nauki.

Tak postawione pytanie może być mylące. Zamiast o odporności (w domyśle: całkowitej) lepiej mówić o oporności – czyli zmniejszeniu podatności. A w tym przypadku dotyczy ona nie osób chorych, lecz nosicieli zmutowanego genu. Na czym polega różnica?

Niedokrwistość sierpowatokrwinkową powoduje mutacja genu HBB kodującego łańcuch a hemoglobiny. Dwa takie łańcuchy łączą się z dwoma łańcuchami a i tworzą cząsteczkę hemoglobiny A (HbA), białka odpowiedzialnego za przenoszenie tlenu przez erytrocyty. Mutacja sprawia, że po oddaniu tlenu cząsteczki hemoglobiny mają tendencję do sklejania się (polimeryzowania) w gigantyczny pakiet o regularnej strukturze, który rozpycha i usztywnia erytrocyt.

Człowiek otrzymuje po jednej kopii HBB od każdego z rodziców. Niedokrwistość pojawia się tylko wtedy, gdy obie są zmienione – czyli u homozygot. Ich krwinki podczas każdego kursu z płuc do tkanek i z powrotem przechodzą przez cykl polimeryzacji i depolimeryzacji hemoglobiny. Tak traktowane, przeżywają zaledwie kilkanaście dni zamiast około 100, po czym są niszczone w śledzionie. Szpik nie nadąża z wytwarzaniem ich następców i rozwija się anemia. Ogólne niedotlenienie ustroju pogłębiają jeszcze liczne epizody zatykania się włośniczek w różnych narządach. Co roku umiera nawet połowa chorych dzieci, często w wyniku zakażenia zarodźcem malarii – pasożytem żyjącym głównie w erytrocytach. Trudno to uznać za przejaw oporności.

Natomiast jeśli nieprawidłowa jest tylko jedna kopia HBB (heterozygotyczność), cząsteczki HbA mają najczęściej skład mieszany (jeden z dwóch łańcuchów a jest prawidłowy) i sklejają się w wyjątkowych wypadkach. Takie osoby nie cierpią na anemię. I to właśnie one są dwukrotnie mniej podatne na zakażenie zarodźcem i aż dziesięciokrotnie rzadziej zapadają na ciężkie postacie malarii, które zagrażają życiu. Dlaczego? Początkowo wykazano, że w zakażonych krwinkach łatwiej dochodzi do polimeryzacji hemoglobiny, co zmienia ich kształt, ułatwiając wychwyt i niszczenie wraz z pasożytem w śledzionie (jej usunięcie w zwierzęcym modelu zjawiska znosiło efekt ochronny). Wykazano też, że krwinki ze spolimeryzowaną hemoglobiną wytwarzały większą niż zwykle ilość bardzo niszczycielskich reaktywnych form tlenu (ROS). To jednak powinno skutkować obniżeniem poziomu pasożytów we krwi i jednakowym wpływem na wszelkie postaci choroby, czego nie stwierdzano.

W ostatnich latach dwie ważne obserwacje uzupełniły ten niespójny obraz. Po pierwsze, wygląda na to, że cykle polimeryzacji hemoglobiny (zarówno te u homozygot, jak i u zarażonych nosicieli) przyśpieszają rozpad tego barwnika, a produkty jego degradacji wiążą się do białka Band 3 znajdującego się w błonie komórkowej erytrocytu, utleniają je i zapoczątkowują jego zbijanie się w skupiska. Do tych z kolei przyłączają się specjalne przeciwciała obecne we krwi, które ułatwiają wychwyt i niszczenie erytrocytów w śledzionie. Jest to naturalny mechanizm eliminacji nieprzydatnych krwinek, którego działanie przyśpiesza polimeryzacja nieprawidłowej HbA (także ta wynikająca z infekcji).

Po drugie, z niejasnych jeszcze powodów (być może w związku ze stresem oksydacyjnym) w krwinkach nosicieli pasożyt ma trudności z produkcją białek PfEMP1, których rolą jest sklejanie chorych krwinek w rozety oraz kotwiczenie ich w drobnych naczyniach narządów. Te dwa zjawiska wyłączają krwinki z krążenia, a więc pozwalają im unikać przejścia przez śledzionę – ale także odpowiadają za rozwój ciężkich narządowych postaci malarii, zwłaszcza mózgowej. Dlatego zaburzenie wytwarzania PfEMP1 nie chroni przed infekcją, lecz utrudnia jej przejście w ciężką postać malarii

Więcej w miesięczniku „Świat Nauki" nr 09/2010 »
Drukuj »
Ten artykuł nie został jeszcze skomentowany.
Aktualne numery
11/2017
10/2017 - specjalny
Kalendarium
Listopad
19
W 1912 r. urodził się George Emil Palade, amerykański cytolog, laureat Nagrody Nobla.
Warto przeczytać
Chwila bez biologii… nie istnieje. W nas i wokół nas kipi życie. Dlaczego by wobec tego nie poznać go bliżej, najlepiej we własnym laboratorium? By nie sięgać daleko, można zacząć od siebie.

Logowanie

Nazwa użytkownika

Hasło

Autor: Lech Trzeciak | dodano: 2012-08-09
Dlaczego osoby chore na anemię sierpowatą są odporne na malarię?

(Fot. EM Unit, UCL Medical School, Royal Free Campus/ Wellcome Images)

Dlaczego osoby chore na anemię sierpowatą są odporne na malarię?

Odpowiada dr n. med. Lech Trzeciak, zastępca redaktora naczelnego Świata Nauki.

Tak postawione pytanie może być mylące. Zamiast o odporności (w domyśle: całkowitej) lepiej mówić o oporności – czyli zmniejszeniu podatności. A w tym przypadku dotyczy ona nie osób chorych, lecz nosicieli zmutowanego genu. Na czym polega różnica?

Niedokrwistość sierpowatokrwinkową powoduje mutacja genu HBB kodującego łańcuch a hemoglobiny. Dwa takie łańcuchy łączą się z dwoma łańcuchami a i tworzą cząsteczkę hemoglobiny A (HbA), białka odpowiedzialnego za przenoszenie tlenu przez erytrocyty. Mutacja sprawia, że po oddaniu tlenu cząsteczki hemoglobiny mają tendencję do sklejania się (polimeryzowania) w gigantyczny pakiet o regularnej strukturze, który rozpycha i usztywnia erytrocyt.

Człowiek otrzymuje po jednej kopii HBB od każdego z rodziców. Niedokrwistość pojawia się tylko wtedy, gdy obie są zmienione – czyli u homozygot. Ich krwinki podczas każdego kursu z płuc do tkanek i z powrotem przechodzą przez cykl polimeryzacji i depolimeryzacji hemoglobiny. Tak traktowane, przeżywają zaledwie kilkanaście dni zamiast około 100, po czym są niszczone w śledzionie. Szpik nie nadąża z wytwarzaniem ich następców i rozwija się anemia. Ogólne niedotlenienie ustroju pogłębiają jeszcze liczne epizody zatykania się włośniczek w różnych narządach. Co roku umiera nawet połowa chorych dzieci, często w wyniku zakażenia zarodźcem malarii – pasożytem żyjącym głównie w erytrocytach. Trudno to uznać za przejaw oporności.

Natomiast jeśli nieprawidłowa jest tylko jedna kopia HBB (heterozygotyczność), cząsteczki HbA mają najczęściej skład mieszany (jeden z dwóch łańcuchów a jest prawidłowy) i sklejają się w wyjątkowych wypadkach. Takie osoby nie cierpią na anemię. I to właśnie one są dwukrotnie mniej podatne na zakażenie zarodźcem i aż dziesięciokrotnie rzadziej zapadają na ciężkie postacie malarii, które zagrażają życiu. Dlaczego? Początkowo wykazano, że w zakażonych krwinkach łatwiej dochodzi do polimeryzacji hemoglobiny, co zmienia ich kształt, ułatwiając wychwyt i niszczenie wraz z pasożytem w śledzionie (jej usunięcie w zwierzęcym modelu zjawiska znosiło efekt ochronny). Wykazano też, że krwinki ze spolimeryzowaną hemoglobiną wytwarzały większą niż zwykle ilość bardzo niszczycielskich reaktywnych form tlenu (ROS). To jednak powinno skutkować obniżeniem poziomu pasożytów we krwi i jednakowym wpływem na wszelkie postaci choroby, czego nie stwierdzano.

W ostatnich latach dwie ważne obserwacje uzupełniły ten niespójny obraz. Po pierwsze, wygląda na to, że cykle polimeryzacji hemoglobiny (zarówno te u homozygot, jak i u zarażonych nosicieli) przyśpieszają rozpad tego barwnika, a produkty jego degradacji wiążą się do białka Band 3 znajdującego się w błonie komórkowej erytrocytu, utleniają je i zapoczątkowują jego zbijanie się w skupiska. Do tych z kolei przyłączają się specjalne przeciwciała obecne we krwi, które ułatwiają wychwyt i niszczenie erytrocytów w śledzionie. Jest to naturalny mechanizm eliminacji nieprzydatnych krwinek, którego działanie przyśpiesza polimeryzacja nieprawidłowej HbA (także ta wynikająca z infekcji).

Po drugie, z niejasnych jeszcze powodów (być może w związku ze stresem oksydacyjnym) w krwinkach nosicieli pasożyt ma trudności z produkcją białek PfEMP1, których rolą jest sklejanie chorych krwinek w rozety oraz kotwiczenie ich w drobnych naczyniach narządów. Te dwa zjawiska wyłączają krwinki z krążenia, a więc pozwalają im unikać przejścia przez śledzionę – ale także odpowiadają za rozwój ciężkich narządowych postaci malarii, zwłaszcza mózgowej. Dlatego zaburzenie wytwarzania PfEMP1 nie chroni przed infekcją, lecz utrudnia jej przejście w ciężką postać malarii