człowiek
Autor: Maryn McKenna | dodano: 2013-04-22
Organizm w szoku

W posocznicy odpowiedź odpornościowa obraca się przeciw własnemu ciału. Naukowcy próbują to zmienić.

Zdawałoby się, że energiczna reakcja na zakażenie to błogosławieństwo. A jednak może ona skutkować posocznicą – chorobą skrajnie trudną do rozpoznania i leczenia, w krótkim czasie przechodzącą w zagrażający życiu wstrząs septyczny. Co roku zabija ona na świecie około 18 mln ludzi. Tylko w USA jej ofiarami pada około 260 000 osób – jest ona główną przyczyną śmierci na oddziałach intensywnej opieki medycznej i dziesiątą przyczyną zgonów w ogóle. Niemniej w świadomości publicznej nie zajmuje znaczącego miejsca. Jak wynika z badania przeprowadzonego w 2011 roku przez organizację pożytku publicznego Sepsis Alliance, zaledwie co piąty Amerykanin zetknął się z nazwą tego stanu, przy czym z rzadka tylko potrafi prawidłowo go opisać.

Nawet lekarzom, uczącym się przecież o posocznicy na studiach, często zdarza się przeoczyć jej pierwsze oznaki. Niestety, przypominają one inne choroby, a progresja zmian jest tak szybka, że to, co początkowo zdawało się banalną infekcją, już po kilku godzinach staje się stanem zagrożenia życia. Trudność rozpoznania krytycznie opóźnia podjęcie właściwych działań, w tym podanie antybiotyków zwalczających zakażenie, zastosowanie leków odwracających drastyczny spadek ciśnienia krwi oraz rozpoczęcie mechanicznego wspomagania wentylacji płuc, by zwiększyć niebiezpiecznie niskie stężenie tlenu w tkankach.

„O życiu lub śmierci najczęściej przesądza moment podania antybiotyków” – stwierdza James O’Brien, dyrektor medyczny programu jakości leczenia i bezpieczeństwa chorych w Riverside Methodist Hospital w Columbus (Ohio), a także doradca Sepsis Alliance. Z najbardziej wiarygodnych danych wynika, niestety, że tylko co drugi pacjent we wstrząsie septycznym otrzymuje odpowiedni antybiotyk w ciągu sześciu godzin od oględzin lekarskich. „Gdyby tak wyglądał czas dotarcia chorego z zawałem do pracowni cewnikowania naczyń, oburzenie byłoby powszechne” – dodaje O’Brien.

Co gorsza, nie słychać także o nowych metodach leczenia. Owszem, na horyzoncie pojawiło się eksperymentalne badanie krwi oraz terapia filtracyjna, ale w ostatnich dwóch latach spektakularne porażki poniosły cztery próbne terapie przeciwposocznicze. Carl Flatley, emerytowany stomatolog, założył Sepsis Alliance w 2002 roku, gdy posocznica zabiła jego córkę. „Przez te 10 lat [w samych Stanach Zjednoczonych] życie straciło 2,5 mln ludzi i wygląda na to, że minie kolejna dekada, zanim dopracujemy się jakiegokolwiek skutecznego rozwiązania – mówi Flatley. – Trzeba radykalnie przyspieszyć”.

Kaskada reakcji

Początki posocznicy są niepozorne – układ odpornościowy dokonuje rozpoznania nadciągających bakterii, wirusów lub grzybów, a następnie jego komórki wyrzucają cytokiny – sygnałowe białka mające pobudzać inne komórki do uwolnienia dodatkowych czynników prozapalnych i rozprawienia się z najeźdźcami. Z niejasnych powodów czynników tych uwalnia się jednak znacznie więcej, niż trzeba. Nadmiarowe, krążąc w naczyniach, rozszczelniają je, obniżając ciśnienie krwi i pozwalając płynom ustrojowym wyciekać do okolicznych tkanek. To, co pozostaje w krwiobiegu, zaczyna wykrzepiać się w najmniejszych naczyniach, blokując resztkowy przepływ krwi, a tym samym dostawy tlenu. Na tym etapie mamy już do czynienia z przejściem od wczesnego stadium choroby, czyli zespołu układowej odpowiedzi zapalnej, do fazy późnej – ciężkiej posocznicy i wstrząsu septycznego. Zaczynają się zaburzenia świadomości, czynność elektryczna serca zawodzi, nerki, a po nich inne narządy, tracą sprawność, ciśnienia krwi nie da się podnieść nawet za pomocą przetoczenia dużej ilości płynów i podania leków.

Ponieważ za tę nasilającą się destrukcję winę ponosi odpowiedź odpornościowa, badacze próbowali za pomocą różnych leków przerwać kaskadę reakcji inicjującą zapalenie i wykrzepianie. Jednak efekty ostatnich testów są mizerne.

W styczniu 2011 z badań wycofano oczekiwany z nadzieją lek eritoran1, opracowany przez tokijską firmę Eisai. W testach klinicznych okazało się, że w porównaniu z placebo nie daje on żadnych korzyści w zapobieganiu zgonom na posocznicę. Tego samego roku w październiku ze sprzedaży na całym świecie zniknął lek, z którym eritoran miał konkurować – drotrekogin alfa (Xigris)2 firmy Eli Lilly. Po 10 latach od rejestracji producent dobrowolnie wycofał go z rynku pod naporem danych o jego nieskuteczności z wymuszonych badań porejestracyjnych3. W lutym 2012 roku niemiecka firma Agennix z Monachium wstrzymała badania nad zastosowaniem swojego leku przeciwnowotworowego, talaktoferryny, w terapii posocznicy – okazało się bowiem, że liczba zgonów w grupie leczonej przewyższyła liczbę zgonów w grupie kontrolnej otrzymującej placebo. I wreszcie, w sierpniu 2012 roku, AstraZeneca wraz z BTG zdecydowały o przerwaniu badań nowego leku CytoFAB, gdy wstępne wyniki wykazały brak jego skuteczności w porównaniu z placebo.

Wszystkie te leki zamiast miliardowych przychodów przyniosły milionowe straty. „Moim zdaniem wielkie firmy po prostu się poddały” – podsumował Richard P. Wenzel z Virginia Commonwealth University, wieloletni badacz posocznicy.

Jak to jednak możliwe, że tak zróżnicowane produkty wielu firm poniosły tak spektakularną klęskę? Naukowcy wskazali kilka przyczyn. Po pierwsze, opublikowane w lutym wyniki 10-letnich badań ujawniły poważne wady zwierzęcych modeli posocznicy, wykorzystywanych w programach rozwoju leków. Ciężka zapalna odpowiedź u myszy nie dość dokładnie odzwierciedla przebieg tego procesu u ludzi, zaś lek, który pomaga zwierzęciu, może zmniejszać szanse człowieka. Po drugie, do badań nad posocznicą dobierano chorych w zbyt ciężkim stanie, którym leki nie mogły już pomóc (co, nawiasem mówiąc, jest trudną do uniknięcia konsekwencją generalnie opóźnionego rozpoznawania tej choroby). Po trzecie, nie u każdego chorego posocznica przebiega tak samo, zróżnicowana bywa więc także odpowiedź na leczenie tym samym środkiem.

„Sytuacja wygląda tak, jakbyśmy choremu na raka zakomunikowali, że ma nowotwór, bez żadnych dodatkowych wyjaśnień. Ani słowa o rodzaju choroby, typie komórek, nieprawidłowościach molekularnych – porównuje O’Brien. – Posocznica to worek, do którego wrzucamy pacjentów z różnymi problemami, nie zadbawszy o rozróżnienie fizjopatologicznego podłoża dolegliwości.”

Nowe koncepcje

Mimo niepowodzeń naukowcy kontynuują poszukiwania sposobów na powstrzymanie rozwoju posocznicy we wczesnej fazie. Firma Spectral Diagnostics z Toronto próbuje połączenia testu diagnostycznego z urządzeniem terapeutycznym. Test wykrywa endotoksyny, czyli lipopolisacharydy (LPS) bakterii Gram-ujemnych, mogące inicjować reakcję septyczną. Są one w dużej ilości obecne u połowy chorych na posocznicę, zwykle u tych w najcięższym stanie. Krew takich chorych można następnie przepompować przez filtr (jest to tzw. hemoperfuzja) zawierający unieruchomiony antybiotyk polimiksynę B, który wiąże LPS i eliminuje je z krążenia. FDA zaaprobowała test jeszcze w 2002 roku, filtr jest znany od 1994 roku i Spectral go licencjonuje, a cały zestaw podlega wieloośrodkowym badaniom klinicznym w USA i Kanadzie4.

Firma przyznaje, że nawet jeśli jej metoda okaże się skuteczna, nie przyda się tym chorym, którzy mają niskie stężenie endotoksyn we krwi. Ale „jeśli nasze próby się powiodą, będziemy w stanie ocalić nawet 50 tys. osób rocznie” – zapowiada Paul Walker, dyrektor zarządzający firmy i specjalista od intensywnej opieki medycznej.

Richard Hotchkiss, profesor anestezjologii, medycyny wewnętrznej i chirurgii w Washington University School of Medicine z St. Louis, zaproponował natomiast inne podejście – nie tylko zresztą w leczeniu, ale i w myśleniu o posocznicy jako chorobie. „To, że podróżujesz dobrze przetartym szlakiem, nie oznacza jeszcze, że zmierzasz we właściwym kierunku” – mówi.

Współcześnie postrzega się posocznicę jako przedłużającą się i przesadnie nasiloną odpowiedź odpornościową. Hotchkiss przyjmuje odwrotne założenie. Z jego badań, w tym z testów komórek pozyskanych wkrótce po śmierci od chorych na posocznicę, wynika, że objawy choroby utrzymują się, ponieważ w jej trakcie układ odpornościowy przechodzi od nadaktywności do zapaści – nie tyle robi zbyt wiele, ile zbyt mało. Jeśli to prawda, mówi Hotchkiss, zgonom na posocznicę mogłyby zapobiec środki pobudzające odpowiedź odpornościową, na przykład interleukina 7, wykorzystywana już w terapii nowotworów. Dla większości specjalistów takie leczenie byłoby dolewaniem oliwy do ognia.

Wobec braku nadziei na nowe leki wielu badaczy opowiada się za położeniem większego nacisku na znaczenie intensywnej opieki medycznej, poprawienie opieki długoterminowej oraz zwiększenie świadomości społecznej. Wskazują oni, że choć śmiertelność w posocznicy jest wysoka, to jednak z czasem się zmniejszyła – nie wskutek wprowadzenia nowych metod leczenia (bo takowych nie ma), lecz udoskonalenia istniejących. Naukowcy powinni przyjrzeć się dokładniej tym 80% chorych, którzy przeżywają – twierdzą niektórzy specjaliści. Wielu ocalonych zapłaciło za życie straszną cenę – jak amputacje kończyn, ślepota czy zaburzenia poznawcze. O’Brien z Sepsis Alliance podkreśla jednak, że świadomość społeczna ułatwia wczesne rozpoznanie, a to ogromnie zwiększa szansę wyzdrowienia.

Maryn McKenna jest dziennikarką, blogerką i autorką dwóch książek o zdrowiu – pisze o chorobach zakaźnych, światowych problemach zdrowotnych i polityce żywnościowej.

 

1  Był to lek blokujący receptor TLR4 - receptory TLR są pierwszą linią rozpoznania układu odpornościowego, odpowiedzialną za wykrywanie czynników infekcyjnych na podstawie ich typowych cech biochemicznych. TLR4, na przykład, wykrywa lipopolisacharydy (LPS) - składniki osłon bakterii Gram-ujemnych, działające na organizm jako endotoksyny. 

2  Jest to rekombinowana aktywna postać tzw. białka C-reaktywnego, uczestniczącego w reakcjach zapalnych i będącego markerem ich nasilenia, wykrywanym we krwi

To znaczy kontynuowanie badań efektywności było warunkiem dopuszczenia leku do obrotu – taką decyzję podejmuje się często w przypadkach, w których badania przedrejestracyjne nie przesądzają jednoznacznie, że lek jest skuteczny, ale nie ma lepszej terapii. W głosowaniu nad rejestracją drotrekoginu w FDA głosy za i przeciw podzieliły się zresztą 10:10. 

4  Chodzi o badanie EUPHRATES; wcześniej wykonywano badania samego filtra, ale nie dawały one jednoznacznych wyników, a ponadto nie były podwójnie zaślepione (czyli lekarze z góry wiedzieli, który pacjent jest leczony, a który służy za punkt odniesienia), nie oceniano  w nich śmiertelności (lecz różne pośrednie czynniki prognostyczne), a terapię stosowano bez względu na poziom endotoksyn (co właśnie rozwiąże sprzężenie terapii z testem diagnostycznym).

Więcej w miesięczniku „Świat Nauki" nr 05/2013 »
Drukuj »
Ten artykuł nie został jeszcze skomentowany.
Aktualne numery
12/2017
10/2017 - specjalny
Kalendarium
Listopad
24
W 1859 r. Karol Darwin opublikował dzieło O powstaniu gatunków na drodze doboru naturalnego.
Warto przeczytać
Historia Polski pełna jest mitów, półprawd, przemilczeń i niedomówień. Różne jej wątki bywały w ciągu wieków retuszowane, poprawiane i wygładzane, by w końcu przybrać postać miłej dla ucha opowieści – stawały się narodowymi mitami.

Logowanie

Nazwa użytkownika

Hasło

Autor: Maryn McKenna | dodano: 2013-04-22
Organizm w szoku

W posocznicy odpowiedź odpornościowa obraca się przeciw własnemu ciału. Naukowcy próbują to zmienić.

Zdawałoby się, że energiczna reakcja na zakażenie to błogosławieństwo. A jednak może ona skutkować posocznicą – chorobą skrajnie trudną do rozpoznania i leczenia, w krótkim czasie przechodzącą w zagrażający życiu wstrząs septyczny. Co roku zabija ona na świecie około 18 mln ludzi. Tylko w USA jej ofiarami pada około 260 000 osób – jest ona główną przyczyną śmierci na oddziałach intensywnej opieki medycznej i dziesiątą przyczyną zgonów w ogóle. Niemniej w świadomości publicznej nie zajmuje znaczącego miejsca. Jak wynika z badania przeprowadzonego w 2011 roku przez organizację pożytku publicznego Sepsis Alliance, zaledwie co piąty Amerykanin zetknął się z nazwą tego stanu, przy czym z rzadka tylko potrafi prawidłowo go opisać.

Nawet lekarzom, uczącym się przecież o posocznicy na studiach, często zdarza się przeoczyć jej pierwsze oznaki. Niestety, przypominają one inne choroby, a progresja zmian jest tak szybka, że to, co początkowo zdawało się banalną infekcją, już po kilku godzinach staje się stanem zagrożenia życia. Trudność rozpoznania krytycznie opóźnia podjęcie właściwych działań, w tym podanie antybiotyków zwalczających zakażenie, zastosowanie leków odwracających drastyczny spadek ciśnienia krwi oraz rozpoczęcie mechanicznego wspomagania wentylacji płuc, by zwiększyć niebiezpiecznie niskie stężenie tlenu w tkankach.

„O życiu lub śmierci najczęściej przesądza moment podania antybiotyków” – stwierdza James O’Brien, dyrektor medyczny programu jakości leczenia i bezpieczeństwa chorych w Riverside Methodist Hospital w Columbus (Ohio), a także doradca Sepsis Alliance. Z najbardziej wiarygodnych danych wynika, niestety, że tylko co drugi pacjent we wstrząsie septycznym otrzymuje odpowiedni antybiotyk w ciągu sześciu godzin od oględzin lekarskich. „Gdyby tak wyglądał czas dotarcia chorego z zawałem do pracowni cewnikowania naczyń, oburzenie byłoby powszechne” – dodaje O’Brien.

Co gorsza, nie słychać także o nowych metodach leczenia. Owszem, na horyzoncie pojawiło się eksperymentalne badanie krwi oraz terapia filtracyjna, ale w ostatnich dwóch latach spektakularne porażki poniosły cztery próbne terapie przeciwposocznicze. Carl Flatley, emerytowany stomatolog, założył Sepsis Alliance w 2002 roku, gdy posocznica zabiła jego córkę. „Przez te 10 lat [w samych Stanach Zjednoczonych] życie straciło 2,5 mln ludzi i wygląda na to, że minie kolejna dekada, zanim dopracujemy się jakiegokolwiek skutecznego rozwiązania – mówi Flatley. – Trzeba radykalnie przyspieszyć”.

Kaskada reakcji

Początki posocznicy są niepozorne – układ odpornościowy dokonuje rozpoznania nadciągających bakterii, wirusów lub grzybów, a następnie jego komórki wyrzucają cytokiny – sygnałowe białka mające pobudzać inne komórki do uwolnienia dodatkowych czynników prozapalnych i rozprawienia się z najeźdźcami. Z niejasnych powodów czynników tych uwalnia się jednak znacznie więcej, niż trzeba. Nadmiarowe, krążąc w naczyniach, rozszczelniają je, obniżając ciśnienie krwi i pozwalając płynom ustrojowym wyciekać do okolicznych tkanek. To, co pozostaje w krwiobiegu, zaczyna wykrzepiać się w najmniejszych naczyniach, blokując resztkowy przepływ krwi, a tym samym dostawy tlenu. Na tym etapie mamy już do czynienia z przejściem od wczesnego stadium choroby, czyli zespołu układowej odpowiedzi zapalnej, do fazy późnej – ciężkiej posocznicy i wstrząsu septycznego. Zaczynają się zaburzenia świadomości, czynność elektryczna serca zawodzi, nerki, a po nich inne narządy, tracą sprawność, ciśnienia krwi nie da się podnieść nawet za pomocą przetoczenia dużej ilości płynów i podania leków.

Ponieważ za tę nasilającą się destrukcję winę ponosi odpowiedź odpornościowa, badacze próbowali za pomocą różnych leków przerwać kaskadę reakcji inicjującą zapalenie i wykrzepianie. Jednak efekty ostatnich testów są mizerne.

W styczniu 2011 z badań wycofano oczekiwany z nadzieją lek eritoran1, opracowany przez tokijską firmę Eisai. W testach klinicznych okazało się, że w porównaniu z placebo nie daje on żadnych korzyści w zapobieganiu zgonom na posocznicę. Tego samego roku w październiku ze sprzedaży na całym świecie zniknął lek, z którym eritoran miał konkurować – drotrekogin alfa (Xigris)2 firmy Eli Lilly. Po 10 latach od rejestracji producent dobrowolnie wycofał go z rynku pod naporem danych o jego nieskuteczności z wymuszonych badań porejestracyjnych3. W lutym 2012 roku niemiecka firma Agennix z Monachium wstrzymała badania nad zastosowaniem swojego leku przeciwnowotworowego, talaktoferryny, w terapii posocznicy – okazało się bowiem, że liczba zgonów w grupie leczonej przewyższyła liczbę zgonów w grupie kontrolnej otrzymującej placebo. I wreszcie, w sierpniu 2012 roku, AstraZeneca wraz z BTG zdecydowały o przerwaniu badań nowego leku CytoFAB, gdy wstępne wyniki wykazały brak jego skuteczności w porównaniu z placebo.

Wszystkie te leki zamiast miliardowych przychodów przyniosły milionowe straty. „Moim zdaniem wielkie firmy po prostu się poddały” – podsumował Richard P. Wenzel z Virginia Commonwealth University, wieloletni badacz posocznicy.

Jak to jednak możliwe, że tak zróżnicowane produkty wielu firm poniosły tak spektakularną klęskę? Naukowcy wskazali kilka przyczyn. Po pierwsze, opublikowane w lutym wyniki 10-letnich badań ujawniły poważne wady zwierzęcych modeli posocznicy, wykorzystywanych w programach rozwoju leków. Ciężka zapalna odpowiedź u myszy nie dość dokładnie odzwierciedla przebieg tego procesu u ludzi, zaś lek, który pomaga zwierzęciu, może zmniejszać szanse człowieka. Po drugie, do badań nad posocznicą dobierano chorych w zbyt ciężkim stanie, którym leki nie mogły już pomóc (co, nawiasem mówiąc, jest trudną do uniknięcia konsekwencją generalnie opóźnionego rozpoznawania tej choroby). Po trzecie, nie u każdego chorego posocznica przebiega tak samo, zróżnicowana bywa więc także odpowiedź na leczenie tym samym środkiem.

„Sytuacja wygląda tak, jakbyśmy choremu na raka zakomunikowali, że ma nowotwór, bez żadnych dodatkowych wyjaśnień. Ani słowa o rodzaju choroby, typie komórek, nieprawidłowościach molekularnych – porównuje O’Brien. – Posocznica to worek, do którego wrzucamy pacjentów z różnymi problemami, nie zadbawszy o rozróżnienie fizjopatologicznego podłoża dolegliwości.”

Nowe koncepcje

Mimo niepowodzeń naukowcy kontynuują poszukiwania sposobów na powstrzymanie rozwoju posocznicy we wczesnej fazie. Firma Spectral Diagnostics z Toronto próbuje połączenia testu diagnostycznego z urządzeniem terapeutycznym. Test wykrywa endotoksyny, czyli lipopolisacharydy (LPS) bakterii Gram-ujemnych, mogące inicjować reakcję septyczną. Są one w dużej ilości obecne u połowy chorych na posocznicę, zwykle u tych w najcięższym stanie. Krew takich chorych można następnie przepompować przez filtr (jest to tzw. hemoperfuzja) zawierający unieruchomiony antybiotyk polimiksynę B, który wiąże LPS i eliminuje je z krążenia. FDA zaaprobowała test jeszcze w 2002 roku, filtr jest znany od 1994 roku i Spectral go licencjonuje, a cały zestaw podlega wieloośrodkowym badaniom klinicznym w USA i Kanadzie4.

Firma przyznaje, że nawet jeśli jej metoda okaże się skuteczna, nie przyda się tym chorym, którzy mają niskie stężenie endotoksyn we krwi. Ale „jeśli nasze próby się powiodą, będziemy w stanie ocalić nawet 50 tys. osób rocznie” – zapowiada Paul Walker, dyrektor zarządzający firmy i specjalista od intensywnej opieki medycznej.

Richard Hotchkiss, profesor anestezjologii, medycyny wewnętrznej i chirurgii w Washington University School of Medicine z St. Louis, zaproponował natomiast inne podejście – nie tylko zresztą w leczeniu, ale i w myśleniu o posocznicy jako chorobie. „To, że podróżujesz dobrze przetartym szlakiem, nie oznacza jeszcze, że zmierzasz we właściwym kierunku” – mówi.

Współcześnie postrzega się posocznicę jako przedłużającą się i przesadnie nasiloną odpowiedź odpornościową. Hotchkiss przyjmuje odwrotne założenie. Z jego badań, w tym z testów komórek pozyskanych wkrótce po śmierci od chorych na posocznicę, wynika, że objawy choroby utrzymują się, ponieważ w jej trakcie układ odpornościowy przechodzi od nadaktywności do zapaści – nie tyle robi zbyt wiele, ile zbyt mało. Jeśli to prawda, mówi Hotchkiss, zgonom na posocznicę mogłyby zapobiec środki pobudzające odpowiedź odpornościową, na przykład interleukina 7, wykorzystywana już w terapii nowotworów. Dla większości specjalistów takie leczenie byłoby dolewaniem oliwy do ognia.

Wobec braku nadziei na nowe leki wielu badaczy opowiada się za położeniem większego nacisku na znaczenie intensywnej opieki medycznej, poprawienie opieki długoterminowej oraz zwiększenie świadomości społecznej. Wskazują oni, że choć śmiertelność w posocznicy jest wysoka, to jednak z czasem się zmniejszyła – nie wskutek wprowadzenia nowych metod leczenia (bo takowych nie ma), lecz udoskonalenia istniejących. Naukowcy powinni przyjrzeć się dokładniej tym 80% chorych, którzy przeżywają – twierdzą niektórzy specjaliści. Wielu ocalonych zapłaciło za życie straszną cenę – jak amputacje kończyn, ślepota czy zaburzenia poznawcze. O’Brien z Sepsis Alliance podkreśla jednak, że świadomość społeczna ułatwia wczesne rozpoznanie, a to ogromnie zwiększa szansę wyzdrowienia.

Maryn McKenna jest dziennikarką, blogerką i autorką dwóch książek o zdrowiu – pisze o chorobach zakaźnych, światowych problemach zdrowotnych i polityce żywnościowej.

 

1  Był to lek blokujący receptor TLR4 - receptory TLR są pierwszą linią rozpoznania układu odpornościowego, odpowiedzialną za wykrywanie czynników infekcyjnych na podstawie ich typowych cech biochemicznych. TLR4, na przykład, wykrywa lipopolisacharydy (LPS) - składniki osłon bakterii Gram-ujemnych, działające na organizm jako endotoksyny. 

2  Jest to rekombinowana aktywna postać tzw. białka C-reaktywnego, uczestniczącego w reakcjach zapalnych i będącego markerem ich nasilenia, wykrywanym we krwi

To znaczy kontynuowanie badań efektywności było warunkiem dopuszczenia leku do obrotu – taką decyzję podejmuje się często w przypadkach, w których badania przedrejestracyjne nie przesądzają jednoznacznie, że lek jest skuteczny, ale nie ma lepszej terapii. W głosowaniu nad rejestracją drotrekoginu w FDA głosy za i przeciw podzieliły się zresztą 10:10. 

4  Chodzi o badanie EUPHRATES; wcześniej wykonywano badania samego filtra, ale nie dawały one jednoznacznych wyników, a ponadto nie były podwójnie zaślepione (czyli lekarze z góry wiedzieli, który pacjent jest leczony, a który służy za punkt odniesienia), nie oceniano  w nich śmiertelności (lecz różne pośrednie czynniki prognostyczne), a terapię stosowano bez względu na poziom endotoksyn (co właśnie rozwiąże sprzężenie terapii z testem diagnostycznym).